Ce webinaire du Dr Rami Khoriaty de l’Université du Michigan présente des découvertes de laboratoire utilisant des criblages génétiques et chimiques non biaisés afin d’identifier des cibles thérapeutiques pour les maladies érythroïdes. La présentation couvre trois grands axes de recherche : la physiopathologie de l’anémie dyserythropoïétique congénitale de type 2 (CDA2) et l’inhibition de LSD1 comme mécanisme de correction, le criblage CRISPR à l’échelle du génome pour identifier les gènes essentiels à la différenciation érythroïde, et le rôle de la régulation du cycle cellulaire dans l’induction de l’hémoglobine fœtale dans les hémoglobinopathies bêta.
Points clés :
- CDA2 et compensation par SEC23 : la CDA2 résulte d’un déficit en SEC23B affectant le transport du réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi ; SEC23A peut compenser fonctionnellement si son expression augmente de seulement 30 à 50 %, ce qui constitue une cible thérapeutique claire.
- Stratégie d’inhibition de LSD1 : le composé RN1, inhibiteur de LSD1, lève la répression de l’expression de SEC23A à des doses nanomolaires sans altérer la différenciation ; le facteur LRF recrute LSD1 pour réprimer SEC23A dans les cellules érythroïdes.
- Résultats du criblage CRISPR à grande échelle : un criblage systématique a identifié environ 40 gènes essentiels aux cellules érythroïdes et 240 gènes nécessaires à la différenciation ; les données sont accessibles publiquement pour des recherches et classifications ultérieures.
- Induction de l’HbF médiée par P27 : un ralentissement du cycle cellulaire, via la surexpression de P27 ou l’inhibition de CDK4/6, augmente la production d’hémoglobine fœtale grâce à des mécanismes inhibiteurs de kinases indépendants des voies BCL11A et LRF.
- Validation thérapeutique : plusieurs expériences in vitro, sur cellules primaires et sur modèles murins in vivo confirment que l’inhibition de LSD1 pour la CDA2 et la modulation du cycle cellulaire pour les hémoglobinopathies sont des approches thérapeutiques viables avec des marges de sécurité établies.
Date de diffusion : 11/02/2026