Appels à Projets

Pr Jean-Benoit Arlet (DrepAfrique)

• Pr Brigitte Ranque, CRESS, équipe METHODS (hotel Dieu, Université Paris Cité)

La drépanocytose est une maladie génétique du sang très fréquente en Afrique subsaharienne, responsable de douleurs répétées, de complications graves et d’une mortalité encore élevée, en particulier chez l’enfant. Bien qu’un traitement efficace, l’hydroxyurée, existe depuis plusieurs années, son utilisation reste très limitée dans la région en raison de son coût, de difficultés d’accès et de problèmes de suivi médical.

Ce projet évalue l’impact en conditions réelles d’une nouvelle version générique de l’hydroxyurée, appelée DREPAF®, récemment introduite au Sénégal à un coût réduit. L’étude suivra 600 patients traités dans quatre centres hospitaliers, pendant une durée de deux ans.

L’objectif principal est de mesurer l’amélioration de la qualité de vie après 12 mois de traitement. Les chercheurs analyseront également la fréquence des crises douloureuses, les complications de la maladie, la croissance et le développement des patients, ainsi que la tolérance du traitement. Une attention particulière sera portée à l’observance du traitement, aux interruptions, aux difficultés pratiques et financières, ainsi qu’à l’impact de la maladie sur les familles.

Cette étude permettra de mieux comprendre l’efficacité réelle de ce traitement en Afrique de l’Ouest et d’identifier les obstacles à son bon usage. Les résultats pourraient contribuer à améliorer la prise en charge de la drépanocytose et à faciliter l’accès à des traitements efficaces pour un plus grand nombre de patients.

En cours

Pr Laurent Gouya (BIGR, Equipe PAMS)

• Equipe PAMS, INSERM U1134 Necker Hospital, Université Paris Cité, Laurent Gouya Sophie Lefevre
• Equipe Chromatine et régulation génique au cours du développement, Imagine Institut, Université Paris Cité, Dr Annarita Miccio DR INSERM
• Equipe Vecteur pour l’Imagerie Moléculaire et la thérapie ciblée UTCBS : Unité des Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé, Université Paris Cité, Dr Nathalie Mignet DR CNRS

Les maladies du globule rouge, comme les thalassémies ou la drépanocytose, nécessitent aujourd’hui des approches thérapeutiques innovantes. La thérapie génique a beaucoup progressé ces dernières années, mais elle reste principalement réalisée en laboratoire sur des cellules prélevées, ce qui impose des procédures lourdes et coûteuses.

Ce projet explore une nouvelle stratégie : corriger directement certaines anomalies génétiques à l’intérieur des cellules sanguines en développement dans le corps, sans passer par une modification ex vivo. Pour cela, nous nous intéressons aux cellules progénitrices des globules rouges et à leur capacité à être ciblées de manière spécifique.

L’hypothèse principale est que le récepteur de la transferrine (TfR1), fortement exprimé à la surface des cellules produisant les globules rouges, pourrait servir de “porte d’entrée” pour acheminer des molécules thérapeutiques. Nous proposons d’utiliser de petits peptides capables de reconnaître ce récepteur pour transporter des oligonucléotides thérapeutiques (ASO), conçus pour corriger des défauts d’épissage responsables de maladies rares comme la protoporphyrie érythropoïétique.

Ces peptides seraient optimisés pour permettre l’entrée dans la cellule et la libération efficace du traitement à l’intérieur de celle-ci. Le projet vise également à développer un modèle préclinique innovant en rendant possible la greffe de cellules humaines chez des souris humanisées à partir de sang périphérique adulte, sans mobilisation préalable, en améliorant leur capacité d’engraftment.

Intérêt du projet : Ce travail propose une approche entièrement nouvelle de thérapie génique ciblée in vivo pour les maladies du globule rouge. Il pourrait permettre de contourner les limites des approches actuelles, en réduisant la complexité, les coûts et les risques associés aux traitements ex vivo.

À terme, cette stratégie pourrait ouvrir la voie à des traitements plus accessibles et applicables à grande échelle pour les patients atteints de maladies génétiques du sang.

En cours

Pr Bérengère Koehl (BIGR, Equipe BAHSic)

• Pierre-Louis THARAUX, PARCC

La drépanocytose est une maladie génétique du sang caractérisée par la formation de globules rouges anormaux qui peuvent obstruer les vaisseaux sanguins. Cela provoque des crises douloureuses aiguës, appelées épisodes vaso-occlusifs, ainsi que des lésions progressives des organes. Ces crises peuvent être déclenchées par différents facteurs comme les infections, le manque d’oxygène, le stress ou la déshydratation.

À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique capable d’arrêter rapidement une crise une fois qu’elle a commencé. Les traitements disponibles sont principalement symptomatiques (douleur, hydratation), et les approches ciblant l’inflammation ou l’adhésion cellulaire n’ont pas montré d’efficacité suffisante en pratique clinique.

Ce projet part de l’hypothèse que les crises vaso-occlusives ne reposent pas sur un mécanisme unique, mais sur des processus biologiques variables selon les déclencheurs. Il est donc probable qu’une stratégie thérapeutique unique soit insuffisante pour les traiter efficacement.

Nous proposons d’évaluer une approche thérapeutique combinée, associant plusieurs médicaments ciblant différents mécanismes impliqués dans la crise : activation des globules blancs, des plaquettes, inflammation vasculaire, dysfonction des vaisseaux sanguins et polymérisation de l’hémoglobine. L’objectif est d’intervenir rapidement après le début de la crise afin de limiter son évolution et les dommages associés.

Le projet repose sur deux axes principaux :

• Tester cette stratégie en laboratoire sur du sang de patients afin d’observer si elle permet de rétablir la circulation sanguine dans des modèles reproduisant la crise ;
• Evaluer, chez des modèles animaux, l’impact des crises sur les organes (reins, foie, cœur, os, cerveau) et déterminer si cette approche thérapeutique permet de réduire les lésions tissulaires.

Intérêt du projet : Ce travail propose une nouvelle vision de la prise en charge des crises de drépanocytose, en passant d’un traitement unique à une approche combinée adaptée à la complexité biologique des crises. Il pourrait permettre non seulement de soulager plus efficacement les épisodes aigus, mais aussi de réduire les dommages chroniques responsables des complications à long terme.

En cours

Dr Hana Manceau (BIGR, Equipe PAMS)

• UMR-S1134 PAMS: Katell Peoc’h (PU-PH), Alexandre Raynor (AHU)
• UMR-S1134 BAHSic: Bérengère Koehl (PU-PH)
• AP-HP Bichat hospital: Caroline Kannengiesser (PU-PH)
• AP-HP Robert Debré hospital: Thierry Leblanc (PU-PH)

Le fer est un élément essentiel au fonctionnement de l’organisme. Il permet notamment le transport de l’oxygène dans le sang et la production d’énergie par les cellules. Cependant, lorsqu’il est présent sous une forme libre non contrôlée, il devient toxique et peut provoquer des dommages cellulaires importants.

Une protéine appelée ferritine joue un rôle clé dans la régulation du fer en le stockant de manière sécurisée. Le dosage de la ferritine dans le sang est couramment utilisé en médecine pour évaluer les réserves en fer. Toutefois, des taux élevés de ferritine peuvent être observés non seulement en cas de surcharge en fer, mais aussi dans des situations d’inflammation ou de maladies sans excès réel de fer, ce qui complique l’interprétation clinique.

Ce projet vise à mieux comprendre les mécanismes qui régulent la ferritine dans le sang, en particulier dans les cas où son augmentation ne s’accompagne pas d’une surcharge en fer. Les chercheurs s’intéressent à :

• La structure de la ferritine et ses éventuelles modifications biologiques
• L’existence de formes particulières dites “glycosylées”
• Le rôle de certains variants génétiques du gène FTL
• Et l’identification de nouveaux gènes pouvant influencer son taux

L’étude analysera également le lien entre la ferritine circulante et le fer réellement toxique à l’intérieur des cellules, un paramètre encore difficile à mesurer en routine clinique.

Intérêt du projet : Ce travail permettra de mieux comprendre pourquoi certaines personnes présentent une ferritine élevée sans excès de fer réel. Cela est important pour éviter des diagnostics erronés et des examens médicaux invasifs inutiles.

À terme, ces recherches pourraient améliorer l’interprétation des analyses sanguines, affiner le diagnostic des troubles du métabolisme du fer et réduire les coûts et traitements inutiles.

En cours

Dr Annarita Miccio & Dr Sara El Hoss (Institut Imagine)

• Laboratory of chromatin and gene regulation during development”), Imagine Institute, UMR1163, Universite’ Paris Cite’, Paris, France
• Researcher INSERM, Co-head of the Red Cell and Eryhtropoiesis Group, Hermine Laboratory (“Molecular mechanisms of hematological disorders and therapeutic implications”), Imagine Institute, UMR1163, Universite’ Paris Cite’, Paris, France

Les cellules souches du sang, situées dans la moelle osseuse, sont responsables de la production de toutes les cellules sanguines. Elles vivent dans un environnement spécifique, appelé “niche”, qui contrôle leur fonctionnement et leur équilibre entre repos et production de nouvelles cellules.

Dans la drépanocytose, une maladie du sang caractérisée par une inflammation chronique, cet environnement pourrait être perturbé. Cela pourrait modifier le comportement des cellules souches et contribuer aux difficultés observées dans certains traitements, notamment les thérapies géniques.

Ce projet vise à mieux comprendre comment fonctionne la moelle osseuse chez les personnes en bonne santé et chez les patients atteints de drépanocytose. Pour cela, il utilise des technologies modernes permettant d’analyser les cellules une par une et de visualiser leur organisation dans leur environnement naturel.

L’objectif est d’identifier les différences entre les deux situations, notamment dans la composition des cellules, leur organisation et leurs interactions. Une attention particulière sera portée aux effets de l’inflammation sur cet environnement.

Ces travaux permettront de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et pourraient aider à améliorer les traitements actuels ou à en développer de nouveaux, plus efficaces et plus accessibles, en particulier les thérapies géniques.

Au-delà de la drépanocytose, ces recherches pourraient aussi contribuer à mieux comprendre d’autres maladies liées à l’inflammation ou aux troubles du sang.

En cours

Pr Alioune Ndour (UMR-S1134 BIGR)

• BioTiGR UMR 1134: Pr Alioune Ndour (HDR, PhD), Issiaka Babarimissa (PhD student), Abdelhak Ferrah (Intern in Medical Biology)
• National Reference Center for Malaria, Pitiè-Salpêtrière hospital: Dr Marc Thellier (MD, PhD), Jean-Yves Brossas (Ressearch engineer, PhD), Mr Ali Nasser (Clinical Research Ingenieer).
• Laboratoire MERIT/IRD: Pr Frédéric Ariey

Le paludisme, causé par le parasite Plasmodium falciparum, reste la principale maladie liée aux globules rouges dans le monde, responsable d’environ 600 000 décès par an. Son diagnostic repose aujourd’hui largement sur des tests rapides (TDR), notamment ceux détectant une protéine du parasite appelée HRP2. Ces tests sont simples, peu coûteux et très utilisés, en particulier en Afrique.

Cependant, leur efficacité est aujourd’hui menacée par trois problèmes majeurs. Premièrement, certaines souches du parasite n’expriment plus HRP2 en raison de mutations génétiques, entraînant des faux négatifs et donc des retards de traitement potentiellement graves. Deuxièmement, la protéine HRP2 peut persister dans le sang plusieurs semaines après guérison, provoquant des faux positifs et des traitements inutiles. Troisièmement, un effet secondaire fréquent des traitements, appelé hémolyse retardée post-artésunate, peut être difficile à prévoir et à diagnostiquer, surtout dans les contextes à ressources limitées.

Face à ces limites, les recommandations internationales soulignent la nécessité de développer de nouveaux biomarqueurs et d’améliorer les tests diagnostiques actuels.

Ce projet vise à développer un nouveau test rapide combinant plusieurs marqueurs biologiques :

• Un antigène spécifique d’une infection active à élimination rapide,
• La protéine HRP2,
• Et la protéine RESA associée aux globules rouges infectés.

Cette combinaison permettrait de mieux distinguer infection active, infection ancienne et absence d’infection, tout en améliorant la surveillance des formes résistantes du parasite. Le projet explore également la possibilité d’utiliser RESA pour prédire précocement une complication importante du traitement : l’anémie hémolytique retardée.

Intérêt du projet : Cette approche pourrait permettre de créer le premier test rapide capable à la fois de diagnostiquer plus précisément le paludisme, de suivre l’évolution des souches résistantes, et de détecter précocement une complication du traitement.

À terme, cela améliorerait la prise en charge des patients, réduirait les erreurs diagnostiques et renforcerait le contrôle du paludisme dans les zones endémiques, en particulier en Afrique.

En cours

Dr Carole Peyssonnaux (Institut Cochin)

• Candice Aurrand ( IE, CDD), Nadia Boussetta (TCN, CNRS)
• Thiago TROVATI MACIEL, CR1 INSERM, Team “Erythropoiesis and Red Blood Cell Disorders”, Institut IMAGINE.

La bêta-thalassémie est une maladie génétique du sang fréquente dans le monde, caractérisée par une production insuffisante d’hémoglobine. Elle entraîne une anémie chronique sévère, une destruction des globules rouges et, avec le temps, une accumulation excessive de fer dans l’organisme. Cette surcharge en fer est particulièrement dangereuse car elle peut endommager des organes vitaux comme le cœur, le foie et le pancréas. Les traitements actuels reposent sur des transfusions sanguines et des médicaments qui éliminent le fer (chélation), mais ces approches sont contraignantes, parfois mal tolérées, et n’éliminent pas complètement la morbidité de la maladie. La greffe de moelle osseuse reste le seul traitement curatif, mais elle est limitée par le manque de donneurs compatibles et sa toxicité. Les approches de thérapie génique, bien que prometteuses, restent coûteuses et complexes.

Dans ce contexte, de nouvelles stratégies visant à mieux contrôler l’absorption du fer sont à l’étude. Le fer est régulé par une hormone clé appelée hepcidine, produite principalement par le foie, qui bloque l’entrée du fer dans la circulation. Des travaux récents suggèrent que l’intestin pourrait également produire de l’hepcidine et participer directement au contrôle de l’absorption du fer.

Sur cette base, nous avons développé une approche innovante utilisant un probiotique alimentaire (Lactococcus lactis) génétiquement modifié pour produire et libérer de l’hepcidine directement dans l’intestin. Des résultats préliminaires chez la souris montrent que cette stratégie peut réduire l’expression des transporteurs du fer et diminuer significativement la surcharge en fer dans un modèle de maladie.

Ce projet vise à démontrer l’efficacité de cette approche dans des modèles murins de bêta-thalassémie et à établir une nouvelle stratégie thérapeutique simple, peu coûteuse et administrable par voie orale.

À terme, cette innovation pourrait offrir une alternative aux traitements actuels de la surcharge en fer, améliorer la qualité de vie des patients et réduire la dépendance aux traitements lourds comme les chélateurs du fer ou les transfusions répétées.

En cours

Pr Brigitte Ranque (METHODS, CRESS)

• U1163 (Pr Hermine), IMAGINE, Cheminet Geoffrey (MD, PhD student)
• Laboratoire de Psychopathologie et Processus de Santé, Cecile Flahault (PsyD)
• CERMES 3, Elise Ricadat (PsyD)

La drépanocytose est une maladie chronique du sang ayant un impact majeur sur la qualité de vie des patients, au-delà des seules crises douloureuses aiguës. De nombreuses études montrent que des symptômes persistants tels que la fatigue chronique, les douleurs continues et les troubles anxio-dépressifs contribuent fortement à la détérioration du bien-être. Contrairement à ce qui est souvent attendu, ces symptômes ne sont pas toujours corrélés aux paramètres biologiques classiques, comme le degré d’anémie, mais dépendent aussi de facteurs psychologiques, sociaux et organisationnels liés au parcours de soins.

Le traitement de référence, l’hydroxyurée, réduit significativement les complications de la maladie, mais son observance reste limitée, notamment chez les adolescents et jeunes adultes. Par ailleurs, les patients rapportent fréquemment des difficultés dans la prise en charge de la douleur et dans la reconnaissance de leurs symptômes, ainsi qu’un impact important sur leur vie sociale, scolaire et professionnelle.

Ce projet propose la création d’une cohorte numérique de patients atteints de drépanocytose, permettant de collecter directement leurs expériences via des questionnaires en ligne répétés. Ces données incluront des mesures de qualité de vie, des expériences de soins (PREMS), ainsi que des résultats rapportés par les patients (PROMS). Elles pourront être enrichies par des données cliniques et issues d’objets connectés.

L’objectif est de mieux comprendre les déterminants socio-psychologiques et organisationnels de la maladie afin d’améliorer les stratégies de prise en charge globale. Cette approche innovante permet également de mener des études rapides, à large échelle et à faible coût, tout en donnant une place centrale à la voix des patients.

À terme, cette cohorte pourra être utilisée pour optimiser les soins dans la drépanocytose et être étendue à d’autres maladies rares du globule rouge.

En cours

Pr Katell Peoc’h (BIGR, équipe PAMS)

•  Laboratoire UMRs 1134, BIGR, Mariano Ostuni (Pr), Hana Manceau (Dr, MCU-PH), Alexandre Raynor (Dr, PhD)
• Institut Cochin, Université Paris Cité, Frédérique Verdier (DR)
• CHU de Nice (partner), PS Rohrlich (PUPH)
• CGRF, GR-Ex Partner, CHU Amiens Loïc Garcon (PUPH)
• CHU BICHAT, LBMR (partner) Caroline Kannengiesser (PUPH) ; Ophélie Evrard, (PhD)

Nous faisons l’hypothèse que le gène NARFL pourrait jouer un rôle important dans la production des globules rouges (érythropoïèse) ainsi que dans le métabolisme du fer et de l’hème. Ce gène est connu pour intervenir dans la protection des cellules contre le stress oxydatif. Des études chez la souris et le poisson zèbre ont montré que son inactivation entraîne des anomalies graves du développement et une augmentation du stress cellulaire, notamment via la voie HIF-1α, impliquée dans la réponse à l’hypoxie et la formation des vaisseaux sanguins.

Chez l’humain, peu de données existent concernant NARFL. Cependant, une mutation homozygote a été décrite chez deux patientes présentant des anomalies vasculaires et des perturbations du métabolisme du fer, suggérant un rôle potentiel de ce gène dans des processus biologiques essentiels.

Ce projet vise à mieux comprendre la fonction de NARFL dans l’érythropoïèse et les conséquences de sa déficience. Pour cela, nous développerons des modèles cellulaires à partir de cellules souches hématopoïétiques humaines (CD34+), afin de reproduire les mutations identifiées chez les patients et d’analyser leurs effets fonctionnels. Les approches préliminaires de type siRNA ayant montré des limites, de nouveaux modèles plus stables seront mis en place.

Ce travail permettra d’élargir le spectre des gènes impliqués dans les troubles de la production des globules rouges et de mieux comprendre le rôle de NARFL dans la biologie humaine.

Enfin, ce projet s’inscrit pleinement dans les objectifs de recherche translationnelle en hématologie, en reliant recherche fondamentale, métabolisme du fer et applications cliniques, avec un potentiel d’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

En cours

Dr Abdoulaye Sissoko (BIGR, équipe BioTiGR)

• Pr. Slimane Allali : Reference center for sickle cell disease, Necker-Enfants malades hospital, Paris, France; Assistance publique des hôpitaux de Paris, Paris, France.
• Dr. Laure Joseph: Department of Biotherapy Necker Children’s Hospital, CIC Biotherapy

En cours

Dr Mélanie Franco (BIGR, équipe PAMS)

• Equipe Transand INSERM UMR_S1144 (UPC), François Mouton-Liger, MCU UPC
• Equipe Hermine/Maciel, Imagine Institute, Pascal Amireault, CR INSERM

En cours

Dr Laure Joseph (CIC BT 1416)

• Maternity department of Hôpital Necker-Enfants Malades, Imagine Institute and EA 7324 Université Paris Descartes 1 Helyett Ollivier MD, 2 Julien Stirnemann PhD, 3 Marine Driessen MD
• Toxicology department, Dr Anne Hulin MD, Hôpital Henri Mondor

En cours

Dr Sandrine Laurance (BIGR, équipe BaHSic)

• Lionel Blanc. Feinstein Institutes, Manhasset NY

En cours

Dr Frédéric Pendino (Institut Cochin)

• ZERMATI Yaël (Hôpital Saint-Antoine, Paris)
• TAYLOR Naomi (NIH, NCI, USA)

Les thérapies par cellules CAR-T représentent une avancée majeure dans le traitement de certains cancers du sang, notamment certaines leucémies et lymphomes. Cette approche consiste à prélever des cellules immunitaires du patient (les lymphocytes T), à les modifier génétiquement afin qu’elles reconnaissent les cellules tumorales, puis à les réinjecter au patient pour qu’elles éliminent les cellules cancéreuses. Malgré des résultats parfois spectaculaires dans les hémopathies malignes, ces traitements restent encore moins efficaces dans les tumeurs solides, et peuvent provoquer des effets secondaires importants. Parallèlement, de nombreux patients atteints de cancer développent une anémie, c’est-à-dire une diminution du nombre de globules rouges ou de la capacité du sang à transporter l’oxygène. Cette anémie peut être une conséquence directe du cancer, de la leucémie elle-même, ou encore des traitements administrés. Elle entraîne diverses perturbations physiologiques, comme une diminution de l’oxygénation des tissus, une fatigue importante et des modifications du fonctionnement du système immunitaire.
Le projet soutenu par le GR-EX vise à mieux comprendre comment l’anémie et certaines de ses conséquences physiologiques peuvent influencer l’efficacité et la toxicité des immunothérapies par cellules CAR-T. Pour cela, nous utiliserons deux modèles précliniques immunocompétents permettant d’étudier les interactions complexes entre la tumeur, l’anémie et le système immunitaire dans des conditions proches de la physiologie.
À terme, ce travail pourrait permettre d’identifier de nouveaux facteurs limitant l’efficacité des cellules CAR-T et ouvrir la voie à des stratégies visant à améliorer la réponse des patients tout en réduisant les effets indésirables associés à ces traitements innovants.

En cours

Marica Rossi (METHODS, CRESS)

•  King’s College Hospital, Paediatric sickle cell and thalassaemia service, London, United Kingdom (UK), Pr David Rees
• Centre hospitalier mère enfant Monkole, Kinshasa, Democratic Republic of Congo (DRC), Pr Léon Tshilolo
• Centre de Recherche et de Prise en Charge Ambulatoire de la Drépanocytose (CERPAD), Saint-Louis, Senegal, Pr Ibrahima Diagne

En cours